Chimery genów i białka fuzyjne
Kasia Kuleszewicz | 2006-01-06
W styczniowym wydaniu magazynu Genome Research, dwie grupy naukowców opisały szeroko rozpowszechniony fenomen ludzkiego genomu nazywany chimeryzmem indukowanym transkrypcją (transcription-induced chimerism – TIC), w którym to dwa sąsiadujące ze sobą geny produkują jeden fuzyjny transkrypt RNA. Odkrycie to może mieć zastosowanie zarówno w projektowaniu leków jak i lepszym rozumieniu mechanizmów będących podstawą ewolucji, regulacji transkrypcji i organizacji genomu.
Grupy naukowców z: Hiszpanii (Barcelona), Szwajcarii (Genewa) i Izraela (Tel Aviv) ustaliły niezależnie, że przynajmniej 2-5% genów ludzkiego genomu jest zaangażowanych w nowoodkryty mechanizm powstawania chimer TIC.
Odkrycie zmienia pogląd na dotychczasową koncepcję genu. Zasada „jeden gen – jedno białko” była podstawową regułą biologii molekularnej. Teraz jednak wiadomo już, że jeden gen nie odpowiada jednemu rodzajowi mRNA, czyli jednemu białku, bo każdy gen może być odczytywany kawałkami, które są łączone i cięte, wskutek czego powstają rozmaite typy mRNA. Kiedy pogłębiono wiedzę na temat genomu eukariotycznego okazało się, że dana sekwencja genomu nie ma oddzielnej funkcji i że może brać udział w wielokrotnej transkrypcji, kodując cząsteczkę o różnej funkcjonalności.
Zidentyfikowano ponad 200 przypadków chimer TIC, w tym 421 dotyczy genów ludzkich. Geny zaangażowane w mechanizm TIC częściej zajmują bliskie siebie pozycje w genomie niż inne pary genów. Odkryto także, że sekwencje chimer w komórkach eukariotycznych są poddawane takiej samej obróbce podczas splicingu jak normalne geny. Podczas splicingu z sekwencji chimer usuwane są introny.
Podczas kolejnych analiz procesu splicingu genomu naukowcy skupili się na regionach ENCODE czyli grupie sekwencji DNA, zajmujących 1% genomu, które zostały bardzo dokładnie zbadane. Zidentyfikowano w nich sześć chimer TIC (zawierających 3.6% podwójnych par genów). Jednak tylko jedna z sześciu chimer została zidentyfikowana podczas wcześniejszego badania całego genomu. Oznacza to, że w przyszłych badaniach specyficzne regiony mogą ujawnić większą obecność chimer TIC w genomie ludzkim.
Naukowcy rozwiązali także zagadkę interesującej fuzji genów PIP5K1A i PSD4, które leżą na chromosomie 1 człowieka. W wyniku fuzji tych genów powstał produkt, który podczas ewolucji został przemieszczony do innego loci genomu ludzkiego (do chromosomu 10) i stał się nowym genem aktywnie transkrybowanym w różnych tkankach.
Odkrycie chimer TIC może mieć zastosowanie w projektowaniu leków. Projektowanie zrekombinowanych białek fuzyjnych przez wiele firm i instytutów jest obecnie rozwijane w celu produkcji białek terapeutycznych. Problemem jest jednak, że białka te często wywołują odpowiedź immunologiczną i przez to uważane są za toksyczne i nie mogą być używane jako efektywnie działające leki. Wiedza, że niektóre pary genów w wyniku fuzji mogą naturalnie produkować białka fuzyjne może w przyszłości prowadzić do rozwoju inżynierii nietoksycznych białek fuzyjnych, które mogłyby być używane jako leki.
Źródło: Cold Spring Harbor Laboratory