Co nowego w chromosomie X
Katarzyna Kopka | 2007-03-31
Naukowcy z Uniwersytet w Cambridge zidentyfikowali mutacje w nowym genie ZDHHC9, które są przyczyną poważnego niedorozwoju umysłowego związanego z chromosomem X. Dzięki temu możliwe będzie opracowanie testów molekularnych wykrywających to obecnie nieuleczalne schorzenie.
Uszkodzenia materiału genetycznego są przyczyną ponad czterech tysięcy chorób człowieka. Mogą one dotyczyć pojedynczego genu lub wielu genów jednocześnie. Choroby genetyczne mogą też być spowodowane nieprawidłową liczbą chromosomów. Wiele z tych schorzeń wiąże się z chromosomami płci (X, Y) , jak na przykład zespół Turnera (brak chromosomu X u kobiet) czy zespół Klinefeltera (dodatkowy chromosom X u kobiet). Wiadomo również, iż defekty genetyczne mogą powodować niedorozwój umysłowy, jak chociażby obecność dodatkowego chromosomu 21 pary czyli zespól Downa.
Jednak jednoznaczne zdefiniowanie przyczyn zaburzeń rozwoju umysłowego nie jest proste. Zaburzenia te są przypisywane do wielu czynników, które ograniczają rozwój umysłu przed urodzeniem, w trakcie narodzin oraz podczas dzieciństwa. Co więcej, u 75% dzieci ze średnim niedorozwojem umysłowym jego przyczyna jest nieznana.
Umysł ludzki jest niezwykle skomplikowany i w jego rozwój zaangażowanych jest bardzo wiele genów. Uszkodzenie każdego z nich może skutkować różnorakimi defektami rozwojowymi. Większość ze zidentyfikowanych przyczyn poważnego niedorozwoju umysłowego (definiowanego posiadaniem IQ 50 lub mniej) wynika z uszkodzeń genetycznych. W przypadku niedorozwoju związanego z chromosomem X choroba dotyczy wyłącznie mężczyzn (kobiety mogą być nosicielami) i jest dziedziczony w rodzinie.
Nieprawidłowości w DNA mogą powodować powstanie zmniejszonej ilości komórek nerwowych we wczesnej embriogenezie, nieprawidłowościami w działaniu synaps, jak również czynników trankrypcyjnych i białek sygnałowych. Jednak wiele z tych uszkodzeń genów nie zostało jeszcze wykrytych. Ich identyfikacja wymaga systematycznej i wnikliwej obserwacji zmian w DNA.
Dzięki takim właśnie badaniom naukowcy z Uniwersytetu w Cambridge pod kierunkiem Dr. Lucy Raymond poszerzyli nasza wiedzę na ten temat. Wyniki ich badań zostały opublikowane w marcowym The American Journal of Human Genetics. Wykryli oni cztery mutacje ( w tym dwie nonsensowne) w wysoce konserwatywnym genie ZDHHC9, które powodują utratę jego funkcji. Mutacje były obecne w 4 na 250 rodzin z poważnym niedorozwojem umysłowym związanym z chromosomem X. ZDHHC9 jest genem kodującym palmitylotransferazę – enzym, który katalizuje reakcję posttranslacyjnej obróbki izoform białka RAS (HRAS i NRAS). Białko RAS jest bardzo ważnym białkiem sygnałowym w komórce i każda zmiana jego konformacji powoduje zaburzenie jego aktywności, co odbija się na życiu komórki. Jego posttranslacyjna obróbka decyduje o czasowej i przestrzennej lokalizacji białka w błonie komórkowej oraz aparacie Golgiego. Odkrycie mutacji w tym genie sugeruje, że zmiany w koncentracji i komórkowej dystrybucji białka są wystarczające by wywołać chorobę. Jest to pierwszy opisany gen palmitylotransferazy związany z chromosomem X. Co więcej, zidentyfikowanie pierwszej palmitylotransferazy, która jest związana z niedorozwojem umysłowym, stawia inne geny kodujące analogiczne enzymy w roli kandydatów mogących powodować chorobę.
Odkrycia tego dokonano poprzez systematyczne badanie mutacji w chromosomie X. Naukowcy zgromadzili i scharakteryzowali 250 rodzin, w których przynajmniej dwoje mężczyzn wykazywało niedorozwój umysłowy, który do tej pory nie mógł być wykryty za pomocą znanych technik molekularnych. Próbki DNA pobrane od rodzin zbadano wnikliwie wykluczając inne wady genetyczne, a interesujący badaczy fragment potencjalnie zmutowanego DNA zwielokrotniono stosując technikę PCR (łańcuchowa reakcja polimerazy).
Wyniki badań zostały przekazane rodzinom. Nie pomogą one oczywiście chorym , jednak mogą im wiele wyjaśnić. Są natomiast ratunkiem dla zagrożonych tym schorzeniem. Dzięki uzyskanym wynikom możliwe będzie opracowanie testów prenatalnych, które pozwolą na dostatecznie wczesne wykrycie mutacji. Możliwe jest również oszacowanie ryzyka wystąpienia choroby u potomków. Odpowiednio wczesne wykrycie nieprawidłowości w DNA umożliwia zastosowanie terapii genowej w celu zapobieżenia wystąpieniu choroby. Terapia taka polega na wprowadzeniu do organizmu prawidłowej kopii uszkodzonego DNA za pomocą wektorów i daje ogromne szanse rodzicom na urodzenie zdrowego dziecka.
Badanie te dają jeszcze korzyść- poszerzają nasza wiedzę o genach związanych z rozwojem umysłowym. Dla naukowców są powodem do dalszych badań, które mogą ujawnić podobne mutacje, odpowiedzialne za wady rozwoju umysłowego.
Źródło:
http://www.journals.uchicago.edu/AJHG/journal/preprints/AJHG44542.preprint.pdf
http://pda.physorg.com/lofi-news-retardation-mental-genes_93597463.html
http://www.newkerala.com/news.php?action=fullnews&id=8640
http://www.sciencedaily.com/releases/2007/03/070320095653.htm