Neurotrofiny (Neurotrophins)
David S. Goodsell, tłum. Filip Gołębiowski | 2008-04-25
Twój mózg składa się z 85 miliardów połączonych neuronów. Każdy neuron, osobno, otrzymuje sygnały od wielu sąsiadów i na ich podstawie, decyduje o wysłaniu własnego komunikatu do innych komórek nerwowych. Złączone działanie wszystkich neuronów pozwala nam odczuwać otaczający świat, myśleć o tym co widzimy i podejmować właściwe działania.
Warto zauważyć, iż ta złożona struktura tworzy się w dziewięć krótkich miesięcy, kiedy to embrion wzrasta w dziecko. Komórki nerwowe rozpoczynają jako typowe, nierozgałęzione komórki, by potem wypuścić długie aksony i dendryty, łącząc się do innych komórek nerwowych w mózgu lub nawet całkowicie odmiennych części ciała. Neurony we wzrastającym mózgu sprawdzają poprawność połączenia z sąsiadami, tak by *okablowanie* było poprawne. W tym procesie połowa neuronów zostaje odrzucona, w miejscach które są zbyt zatłoczone. Pozostała połowa staje się systemem nerwowym. Te neurony, choć przez resztę życia zazwyczaj nie dzielą się, jednak wypuszczają coraz więcej dendrytów do otaczających komórek, w miarę jak system nerwowy wzrasta lub naprawia uszkodzone rejony.
Decyzje o życiu i śmierci
Podczas procesu rozwoju systemu nerwowego, neurotrofiny pomagają komórkom nerwowym podjąć decyzję o śmierci lub życiu. Neurotrofiny są małymi białkami wydzielanymi przez system nerwowy. Ich stały, niski poziom jest wymagany do utrzymania komórek nerwowych przy życiu. Jednakże, w pewnych warunkach, obecność neurotrofin może mieć odwrotny skutek inicjując kontrolowaną śmierć komórki. Podczas rozwoju systemu nerwowego, lokalne stężenia neurotrofin kontrolują usuwanie niechcianych komórek nerwowych. W późniejszym okresie życia, są one używane do stymulacji wzrostu nowych dendrytów tam, gdzie są potrzebne, oraz usuwania tych niepotrzebnych, w zatłoczonych miejscach.
Typy neurotrofin
Zostały odkryte cztery typy neurotrofin: nerwowy czynnik wzrostu, pokazany na obrazie powyżej z rekordu PDB 1bet, czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego , neurotrofina 3 i neurotrofina 4. Każda z nich ma nieznacznie odmienne cechy, działając inaczej na specyficzne komórki nerwowe. Wszystkie mają podobną strukturę, tworzoną przez dwa identyczne łańcuchy, tak podobne, że w pewnych przypadkach jeden może wymienić drugi.
Neurotrofiny w chorobie i medycynie
Część schorzeń, jak choroba Alzheimer*a, zawał czy rak, może wywołać uszkodzenia nerwowe, częściowo poprzez nieprawidłowe działanie neurotrofin. Aktualne podejście terapeutyczne do tych problemów polega na dodaniu neurotrofin by pomóc kontrolować jakąkolwiej następującą utratę funkcji nerwowych. Niestety, kiedy użyte są jako leki, neurotrofiny nie potrafią działać długo w ciele pacjenta, oraz wykazują znaczące efekty uboczne. Dlatego naukowcy starają się szukać cząsteczek, które zmylą komórki tak, iż będą odbierać je jako sygnał od neurotrofin.
Receptory neurotrofin
Dwa typy receptorów na komórkach nerwowych wyczuwają poziom neurotrofin i dokonują decyzji o życiu i śmierci komórki. Receptory TRK wiążą neurotrofiny i zazwyczaj wysyłają pozytywny sygnał do wnętrza komórki, sprzyjając przeżyciu lub wzrostowi. Te receptory są dużymi białkami zakotwiczonymi w błonie komórki nerwowej, z częścią wiążącą neurotrofiny na zewnątrz komórki i domeną kinazy tyrozynowej wewnątrz. Struktura w rekordzie bazy PDB 1www, pokazana po lewej, zawiera domenę zewnętrznej części receptora (pozostałe domeny są ukazane schematycznie). Warto zauważyć iż dwa receptory (pokazane na niebiesko) wiążą się do obu stron neurotrofiny.
Drugi receptor, określany jako receptor receptor p75, zazwyczaj działa w przeciwny sposób. Kiedy wiąże neurotrofiny, sprzyja śmierci komórki. Struktura PDB 1sgl, pokazana po prawej, zawiera część receptora wiążącą neurotrofinę. Więcej informacji na temat tych receptorów neurotrofin, z punktu widzenia genomiki, można uzyskać na stronie Protein of the Month at the European Bioinformatics Institute.
Odkrywanie struktury
Neurotrofiny muszą być stabilne w środowisku pozakomórkowym. By ją zapewnić, wszystkie cztery neurotrofiny posiadają niezwykłą porcję trzech mostków disiarczkowych, które utrzymują każdy łańcuch w jego zwiniętej konformacji. Dwie neurotrofiny pokazane tutaj to: nerwowy czynnik wzrostu, po lewej, z rekordu 1bet PDB, oraz neurotrofina-4, po prawej, z rekordu 1b98 PDB. Kiedy będziesz poznawał te cząsteczki samemu, zwróć uwagę że dwa końce łańcucha są unieruchomione przez mostki disiarczkowe.
Ten obraz został stworzony programem RasMol. Możesz sam odkrywać te struktury klikając na kod struktury i wybierając jedną z opcji w panelu *View Structure*. Pamiętaj, że będziesz musiał użyć pliku z biologiczną jednostką dla rekordu 1bet, ponieważ standardowy plik krystalograficzny zawiera tylko jeden z dwóch łańcuchów.
Lista wpisów bazy PDB związanych z neurotrofiną wyznaczona przeszukiwaniem FASTA na dzień 27 lipca 2005 jest dostępna tutaj. Po więcej informacji na temat neurotrofin kliknij tutaj.
Oryginalna podstrona w "Molecule of the Month", by David S. Goodsell: Neurotrophins.
Dodatkowe informacje na temat neurotrofin:
M. Pattarawarapan and K. Burgess (2003) Molecular basis of Neurotrophin-Receptor Interactions. Journal of Medicinal Chemistry 46, 5277-5291.
M. Bibel and Y.-A. Barde (2000) Neurotrophins: Key Regulators of Cell Fate and Cell Shape in the Vertebrate Nervous System. Genes and Development 14, 2919-2937.