p53 Supresor guzów (p53 Tumor Suppressor)
David S. Goodsell, tłum. Grzegorz Czerwonka | 2008-04-25
Komórki naszego ciała muszą stawiać czoła wielu zagrożeniom takim jak chemikalia, wirusy i promieniowanie jonizujące. Jeżeli wrażliwe miejsca komórki ulegną uszkodzeniu przez te czynniki, efekty mogą być groźne. Na przykład: jeśli kluczowe elementy regulatorowe ulegną zniszczeniu, kontrola wzrostu komórki może być zablokowana, a komórki będą gwałtownie się mnożyć i rozrastać tworząc guz. p53 supresor guzów jest jednym z czynników obronnych przeciwko takim uszkodzeniom. p53 supresor guzów w normalnych warunkach jest na niskim poziomie, ale kiedy zostaje wykryte uszkodzenie w DNA, poziom p53 wzrasta co aktywuje systemy ochronne. p53 wiąże się do wielu miejsc regulatorowych w genomie i inicjuje produkcję białek, które zatrzymują podziały komórki dopóki uszkodzenie nie zostanie naprawione. Jeśli uszkodzenie jest poważne, p53 inicjuje proces zaprogramowanej śmierci komórki, apoptozę, która prowadzi do śmierci samobójczej komórki, usuwając uszkodzenie.
Odkrywanie struktury kawałek po kawałku
p53 supresor guzów jest elastyczną molekułą zbudowaną z czterech identycznych łańcuchów peptydowych. Elastyczne molekuły są trudne do badania z użyciem krystalografii rentgenowskiej, ponieważ nie tworzą typowych kryształów, a gdy już skrystalizują to uzyskane obrazy są często zamazane. p53 było więc badane w kawałkach, przez usuwanie elastycznych regionów i odkrywanie fragmentów, które tworzą stabilne struktury. Odkryto struktury trzech kompaktowych, globularnych kawałków zwanych domenami. W środku p53 znajduje się domena "tetrameryzacji" (tetramerization domain - PDB wpis 1olg), która łączy ze sobą pozostałe cztery łańcuchy. Długi, elastyczny region każdego łańcucha łączy się z drugą stabilną domeną: dużą domeną wiążącą DNA (PDB wpis 1tup), która jest bogata w argininę odpowiedzialną za wiązanie DNA. Domena ta rozpoznaje specyficzne miejsca regulatorowe w DNA. Trzecia stabilna domena, którą udało się zbadać to domena "transaktywacji" (transactivation domain - PDB wpis 1ycq), znaleziona w pobliżu końców każdego z ramion, aktywuje maszynerię odczytującą kod DNA.
p53 i rak
Jak możesz się domyślić z nazwy, p53 supresor guzów odgrywa główną rolę w ochronie twojego ciała przed rakiem. Komórki rakowe zazwyczaj zawierają dwa typy mutacji: mutacje, które powodują niekontrolowany wzrost i podziały komórek i inne mutacje, które blokują systemy obronne i zabezpieczenie przed nienaturalnym wzrostem. p53 należy do tej drugiej kategorii i mutacje w jego genie przyczyniają się do powstawania blisko połowy nowotworów u ludzi. Większość to mutacje zmiany sensu. Zmiana informacji DNA dotyczy tylko jednej pozycji i powoduje, że komórka buduje p53 z błędem, wstawiając niepoprawny aminokwas do łańcucha polipeptydowego. W tych mutantach, normalne funkcjonowanie p53 jest zablokowane i białko nie może zahamować mnożenia się uszkodzonych komórek. Jeśli komórki mają także inne mutacje, powodujące niekontrolowany wzrost, z komórki rozwinie się guz.
Chwytanie DNA
p53 supresor guzów wiąże się do DNA używając wszystkich swoich czterech ramion. Typowe miejsce wiązania dla całej molekuły składa się z trzech części: miejsca wiązania specyficznego dla dwóch domen p53 różniących się długością od 0 do 13 par zasad i drugiego specyficznego miejsca wiązania dla pozostałych dwóch domen p53. Jak pokazano na rysunku skonstruowanym z wpisów PDB(1tup, 1olg i 1ycq), dwie domeny p53 są połączone z DNA w pobliżu górnej części łańcucha, a dwie pozostałe w identycznym miejscu wiązania w dole łańcucha. Domena tetrameryzacji (tetramerization domain) położona jest za helisą, wiążąc wszystkie cztery łańcuchy razem i cztery domeny transaktywacji rozciągające się wzdłuż helisy DNA, gotowa do aktywowania sąsiednich protein zaangażowanych w odczytywanie DNA. Giętkie łańcuchy łączą się z ze wszystkimi czterema ramionami, co umożliwia p53 wiązanie się do wielu różnych rodzajów miejsc wiązania, pozwalając na regulowanie transkrypcji w wielu miejscach w genomie.
Badanie struktury
Większość z mutacji w p53, które powodują raka odnaleziono w domenie wiążącej DNA. Najczęstsze mutacje są pokazane tutaj (PDB entry 1tup). Ten wpis PDB zawiera trzy kopie domeny wiążącej DNA: tylko jedna (łańcuch B) jest tutaj pokazana. Mutacje znaleziono wokół przedniej części białka wiążącego DNA. Najczęstszą mutacją jest zmiana argininy 248 (zaznaczonej na czerwono). Zauważ jak wnika do mniejszego rowka DNA (pokazane na niebiesko i zielono) tworząc silne, stabilne oddziaływania. Gdy podczas mutacji zostanie zmieniona na inny aminokwas, oddziaływanie to zanika. Inne kluczowe miejsca mutacji zaznaczone są na różowo, włączając w to argininę 175, 249, 273 i 282 oraz glicynę 245. Niektóre z nich kontaktują się bezpośrednio z DNA, a inne są zaangażowane w pozycjonowaniu innych aminokwasów wiążących DNA.
Lista wszystkich struktur p53 supresor guzów w PDB z lipca 2002 roku jest dostępna tutaj. Więcej informacji o p53, kliknij tutaj.
Oryginalna podstrona w "Molecule of the Month", by David S. Goodsell: p53 Tumor Suppressor.