*Pożeracz* telomerazy
Filip Gołębiowski | 2005-04-23
Naukowcy z uniwersytetów na Florydzie i w Seulu odkryli białko, które ma możliwość zatrzymania replikacji komórek nowotworowych. Swoje doświadczenia przeprowadzili in vitro. Nowoodkryta cząsteczka, produkt genu o dumnej nazwie MKRN1, promuje destrukcję enzymu telomerazy, która ulega ekspresji w komórkach rakowych, pozwala na ich niezahamowane podziały. Mówiąc obrazowo - MKRN1 rzuca telomerazę na pożarcie proteasomowi!
Mimo, że od wielu lat naukowcy wiedzieli, że zdrowe komórki hamują aktywność telomerazy, nie wiedziano jak się to dzieje. Praca badaczy odsłania rąbka tajemnicy. Publikacja opisująca ich dokonanie ukazała się w magazynie Genes & Development.
Chromosomy organizmów eukariotycznych są liniowe. Na swoich końcach zawierają telomery, składające się z powtarzającej się sekwencji TTAGGG o łącznej długości 5 -15 kb. Kiedy polimeraza DNA przeprowadza replikację, telomer ulega skróceniu o około 50 – 100 nt. Dzieje się tak, ponieważ synteza nici opóźnionej wymaga obecności startera, jednak na samym końcu liniowego chromosomu nie ma miejsca na niego. W efekcie fragment nici opóźnionej pozostaje niezsyntetyzowany. Z każdym podziałem komórki chromosom ulega skróceniu. W komórce istnieje mechanizm pozwalający wydłużać telomery. Odpowiada za to enzym telomeraza. Jest to kompleks białek i kwasu rybonukleinowego. W jego skład wchodzi m.in. nić RNA, będąca stałą częścią enzymu służąca jako matryca, oraz podjednostka katalityczna o aktywności odwrotnej transkryptazy hTERT (ang. human Telomerase Reverse Transcriptase), która na matrycy RNA odbudowuje nić DNA telomeru.
W komórkach stale się dzielących (np. drożdży) telomeraza jest aktywna i utrzymuje długość telomerów w pewnych granicach. Odmiennie, w większości ludzkich komórek brak jest aktywności tego enzymu. Tak więc, z każdym podziałem telomer ulega nieodwracalnemu skróceniu. Ogranicza to liczbę możliwych podziałów, które może przejść komórka. Po wielu podziałach, potomkowie komórki odziedziczą chromosomy skrócone w takim stopniu, że komórka sama zakończy na zawsze cykl podziałowy. Uważa się, że jest to sposób na zabezpieczenie przed możliwością przechodzenia niekontrolowanej liczby podziałów i powstaniem nowotworu. W przypadku większości ludzkich nowotworów ich komórki posiadają aktywną telomerazę, co pozwala im dzielić się bez ograniczeń.
Jak wiadomo naukowcom antybiotyk geldanamycyna wiąże się do białka opiekuńczego Hsp90 i hamuje jego aktywność. W swoim artykule autorzy piszą, że prowadzi to do wydajnej ubikwitynacji katalitycznej podjednostki telomerazy hTERT, kończącej się degradacją w proteasomie. Efektem jest zatrzymanie aktywności telomerazy w komórce. Udało im się także zidentyfikować nowy gen MKRN1 kodujący ligazę E3, która pośredniczy w ubikwitynacji hTERT. Co istotne, zaobserwowali że w systemie in vitro nadekspresja tego białka, w komórkach posiadających aktywną telomerazę, prowadzi do degradacji hTERT i zahamowania jej aktywności. Na tej podstawie uważają, że gen MKRN1 odgrywa istotną rolę w regulacji długości telomerów. Mówiąc obrazowo - gen MKRN1 rzuca telomerazę na pożarcie proteasomowi. Niektórzy zwracają uwagę na możliwe działanie przeciwnowotworowe tego genu, który hamując aktywność telomerazy, ograniczał by ilość podziałów, którym mogła by ulec komórka rakowa.
Źródło: EurekAlert!
Public Release: 19-Apr-2005, Genes & Development
UCF researcher uncovers protein that could stop replication of cancer cells
Ubiquitin ligase MKRN1 modulates telomere length homeostasis through a proteolysis of hTERT
Jun Hyun Kim, Sun-Mi Park, Mi Ran Kang, Sue-Young Oh, Tae H. Lee, Mark T. Muller and In Kwon Chung
GENES & DEVELOPMENT 19:776-781, 2005
Komentarze
Laska | 2005-05-15 00:00:00
Mam pytanie czy użycie tego antybiotyku "geldanamycyny" ,która wiąę się z białkiem Hsp90 rozumiem ,że chodzi tu o białka szoku ciplnego i powoduje jego degradację , nie ma ujemnego wpływu na międzykomórkową sygnalizację np. na działanie steroidów,przecież aby hormony steeroidowe połączyły się z miejscem łączącym na DNA muszą być związane z Hsp 90. Nie wiem wszystkiego na ten temat być może się myle prosze o informacje?
filip | 2005-05-17 00:00:00
....jestem w trakcie sprawdzania :)....