Struktura spinki do włosów w walce z HIV
Kasia Kuleszewicz | 2007-11-09
Ogólny mechanizm rozprzestrzeniania się HIV jest powszechnie znany. Naukowcy naśladując struktury naturalnie występujące w komórce planują stworzyć lek, który swoją strukturą będzie blokował proces rozwojowy wirusa.
HIV jest powszechnie znanym lentiwirusem, ludzkim wirusem niedoboru odporności, należącym do rodziny retrowirusów. Jego głównym celem infekcji jest układ odpornościowy. HIV różni się jednak od innych retrowirusów. W odróżnieniu od innych jednoniciowych retrowirusów HIV składa się z dwóch kopii pojedynczych cząsteczek RNA. RNA koduje 9 genów i jest zamknięty w kapsydzie.
Cykl rozwojowy wirusa HIV składa się z kilku kluczowych etapów. Zaczyna się od przyłączenia wirusa do cząsteczki CD4 i jednego z dwóch koreceptorów (CCR5 lub CXCR4) występujących na powierzchni atakowanej komórki. Następnie wirus dokonuje fuzji z komórką. Podczas infekcji wirus penetruje komórkę i uwalnia swój materiał genetyczny, który jest następnie przepisywany przez odwrotną transkryptazę na podwójną nić DNA. DNA powstały na matrycy wirusowego RNA jest włączany do materiału genetycznego komórki. Podczas następujących podziałów komórki, materiał genetyczny jest powielany wraz z zintegrowanym DNA wirusa i rozdzielany między komórki potomne. Podlega on także normalnej translacji i transkrypcji w wyniku której powstają białka komórki, a także białka wirusa. Składniki wirusa uwalniane są z komórki wraz z częścią membrany komórkowej komórki gospodarza. Podlegają one w następnej fazie składaniu w cząsteczki wirusa, a także dojrzewaniu, w którym wirus osiąga stadium końcowe rozwoju.
Naukowcy z Uniwersytetu w Zurychu razem z naukowcami z Uniwersytetu w Waszyngtonie odkryli nowy cel dla leków, które miałyby zaburzać cykl namnażania wirusa. Wyniki ich badań zostały opublikowane w najnowszym magazynie Angewandte Chemie.
Potencjalny lek zwierałby cząsteczki wyposażone w strukturę podobną do spinki do włosów imitującą przestrzenną strukturę jednego z istotnych białek wirusowych. Docelowo, struktura ma zahamować uwalnianie cząsteczek RNA z jądra komórek.
Istotnym etapem cyklu infekcyjnego HIV i tym samym potencjalnym etapem, którego przerwanie mogłoby pomóc w zahamowaniu rozwoju wirusa jest moment, gdy RNA wirusa jest przepisywane na DNA w jądrze komórkowym komórki gospodarza i transportowane w formie długiego łańcucha przez pory w błonie komórkowej, gdzie jest poddawany translacji w białka lub pakowany w wirusową osłonkę.
Transport ten jest procesem aktywnym i zawiaduje nim białko wirusowe Rev. Główna rolą białka Rev jest regulacja ekspresji białek wirusa HIV, poprzez kontrolę eksportu cząsteczek mRNA Podjednostki Rev przyczepiają się do miejsca łączenia na wirusowej cząsteczce RNA, nazywanej elementem reagującym z Rav (Rav-responsive element RRE). Dlatego efektywny inhibitor miejsca wiązania Rav pozwoliłby potencjalnie zahamować rozprzestrzenianie się wirusa. Dotychczas taki inhibitor był jednak nieosiągalny.
Białko Rev ma także zdolność rozpoznawania miejsca wiązania na cząsteczce RNA dzięki małej, bogatej w argininę domenie zbudowanej z 17 aminokwasów. Kiedy przyłącza się ona do cząsteczki RNA, domena ta przyjmuje formę helikalną. To właśnie struktura białka była tą, której odwrotność naukowcy chcieli zaprojektować aby zniszczyć wiązanie Rev do miejsca na cząsteczce RNA.
Naukowcy wyprodukowali peptyd naśladujący strukturę docelowej cząsteczki. Wcześniejsze badania pokazały, że alfa-helikalna struktura cząsteczki może być naśladowana przez strukturę nazywaną strukturą beta spinki do włosów. Naukowcy przyczepili boczne łańcuchy do rusztowania struktury spinki do włosów w taki sposób, że atomy potrzebne do molekularnego rozpoznania występowały w takim samym układzie jak w oryginalnej cząsteczce.
Stworzono serie podobnych do siebie cząsteczek. W etapie screeningu tych cząsteczek zaczynając od małej rodziny cyklicznych peptydów naśladujących spinkę do włosów, naukowcy wyłonili strukturę poprawnie i mocno wiążącą RRE. Struktura ta ma zdolność do przesuwania białka Rev z kompleksu Rev-RRE, co powoduje zahamowanie cyklu namazania wirusa.
Struktura leku jest nadal w formie projektu i zapewne potrzeba kolejnych lat na testów na potwierdzenie czy system ten będzie skuteczny.
Źródła:
- Sciencedaily.com: Intervening In The Deadly Cycle Of HIV Reproduction, Nov 6, 2007
- Wikiepdia: HIV
- Robinson, J.A. et al. (2007) Design of β-Hairpin Peptidomimetics That Inhibit Binding of α-Helical HIV-1 Rev Protein to the Rev Response Element RNA. Angewandte Chemie International Edition 43.